Рипретиниб от Deciphera во 2-й линии GIST: оценка
Резюме
- DCPH добился определенного успеха с рипретинибом в 4-й строке, а затем в GIST.
- Тем не менее, ключ к монетному двору - показать положительные данные по INTRIGUE, по GIST 2-й линии для пациентов, резистентных к иматинибу, и по сравнению с сунитинибом.
- Эти данные появятся где-то в конце 2021 года.
Deciphera Pharmaceuticals ( DCPH ) направлена на устранение ограничений ингибиторов тирозинкиназы, вызванных клеточной устойчивостью к этому новому классу лекарств. Его ведущий препарат рипретинииб был одобрен для лечения ГИСО 4-й линии или желудочно-кишечных стромальных опухолей в мае 2020 года и имеет торговую марку QINLOCK. Этот же препарат находится в фазе 3 исследования INTRIGUE, ориентированного на ГИСО 2-й линии. Рипретиниб - ингибитор KIT и PDGFRA широкого спектра действия. Его второй актив - ребастиниб, селективный ингибитор TIE2, другой тирозинкиназы. Он нацелен на ряд солидных опухолей и находится в фазе 1b / 2 испытаний. Весь конвейер выглядит так:
Одобрение и потенциал QINLOCK
QINLOCK был одобрен на три месяца раньше запланированного срока, в мае 2020 года, а не в августе, на основе процедуры обзора онкологии в режиме реального времени, когда FDA рассматривает данные по мере их поступления, а не ожидает полного пакета NDA. QINLOCK также был одобрен в тот же день, когда FDA отклонило AVAYAKIT конкурента Blueprint ( BPMC ) по тому же показанию. Причиной этого являются выдающиеся данные испытания INVICTUS Phase 3 в четвертой или более высокой строке GIST, проведенного DCPH, и провал испытания VOYAGER, проведенного BPMC.
В исследовании INVICTUS средняя ВБП составляла 6,3 месяца для QINLOCK по сравнению с 1 месяцем для плацебо. У пациентов с продвинутой стадией ГИСО, которые уже получали Гливек от Novartis, Сутент Pfizer или Stivarga от Байера, либо один или несколько из них, QINLOCK смог снизить прогрессирование заболевания или смерть на 85%. Общая выживаемость составила 15,1 месяца по сравнению с 6,6 месяца в группе плацебо.
Напротив, в VOYAGER AVAYAKIT показал себя даже хуже, чем Stivarga, где его mPFS составлял 5,6 месяца по сравнению с 4,2 месяцами первого.
QINLOCK был оценен в 32000 долларов, что соответствует стоимости оптового приобретения AVAYAKIT, и за полный 2021 год чистая выручка QINLOCK составила 39,5 миллионов долларов. Некоторые аналитики, в частности: «Аналитик SVB Leerink Эндрю Беренс прогнозировал, что это может принести 1,6 миллиарда долларов по всем направлениям терапии в США и ключевых странах ЕС».
Однако для того, чтобы это произошло, рипретиниб / QINLOCK должен продемонстрировать свои преимущества по сравнению с сунитинибом / SUTENT во второй строке GIST. Результаты Topline будут опубликованы ко 2П2021. Важно отметить, что, хотя эффективность одобренных в настоящее время препаратов при расширенном ГИСО относительно невысока по сравнению с эффектом первой линии иматиниба, рипретиниб показал лучший профиль эффективности, чем сунитиниб, иматиниб и регорафениб при расширенном ГИСО за пределами 3-й линии. Ключевыми USP рипретиниба являются следующие :
Три агента, которые в настоящее время одобрены регулирующими органами для лечения GIST (иматиниб, сунитиниб и регорафениб), связываются с неактивной конформацией KIT и PDGFRA, и поэтому относятся к категории ингибиторов II типа. Хотя мутации первичного экзона 11 KIT нарушают аутоингибиторные свойства юкстамембранного домена, сдвиг, индуцированный к активному состоянию киназы, должен быть незначительным из-за высокой активности таких ингибиторов у пациентов с GIST. Однако в то время как вторичные мутации, возникающие в АТФ-связывающем кармане (экзон 13 KIT V654A) или в привратных остатках (экзон 14 KIT, T670I), препятствуют взаимодействиям лекарство-белок, вторичные мутации в петле активации вызывают более заметный сдвиг равновесия в сторону активное подтверждение, серьезно затрудняющее связывание ингибиторов типа II.21 Таким образом, рипретиниб (ранее известный как DCC-2618) является логическим следствием разработки лекарств для решения следующих двух предпосылок в развитии GIST: гетерогенности вторичных мутаций KIT и стабилизации киназы в активном состоянии.
Вышесказанное означает, что в определенных отношениях рипретиниб может иметь преимущества даже перед иматинибом первого ряда, особенно у определенных подгрупп пациентов, устойчивых к иматинибу. «Таким образом, одобренные низкомолекулярные монотерапии ингибиторами KIT обладают лекарственно-специфическим профилем активности только против подмножества вторичного мутационного спектра KIT, который составляет молекулярную основу для умеренного клинического преимущества, наблюдаемого при последовательных направлениях лечения в GIST, устойчивом к иматинибу . Следовательно, актуальность рипретиниба в области GIST заключается в его широком спектре активности против мутаций устойчивости, учитывая, что поликлональное распространение вторичных мутаций KIT является основным фактором прогрессирования опухоли в GIST, устойчивом к иматинибу ».
Данные фазы 1 доступны для рипретиниба во второй строке:
Приведенные выше данные выгодно отличаются от исторических данных по сунитинибу в настройке GIST 2-й строки, приведенных ниже:
Однако такое сравнение с историческими данными может быть неадекватным по следующим причинам :
Хотя обоснование этого исследования, по-видимому, в пользу группы рипретиниба, есть несколько нюансов, которые означают, что мы ждем результатов затаив дыхание: во-первых, хотя рипретиниб является ингибитором пан-KIT, сунитиниб очень эффективен против мутации KIT экзона 13 V654A, наиболее частая вторичная мутация, возникающая после неэффективности иматиниба; 14 , 16, во- вторых, мультикиназный характер сунитиниба по сравнению с рипретинибом может рассматриваться как дополнительная помощь за счет ингибирования нескольких других киназ, которые могут иметь некоторое отношение к выживанию GIST-клеток; и, в-третьих, текущее распространение заболевания GIST и объем после неэффективного использования иматиниба менее значительны, чем это было в 2006 году, когда сунитиниб был впервые протестирован - это означает, что текущие показатели mPFS сунитиниба могут быть выше, чем описанные в первоначальном исследовании.
Так что нам придется подождать завершения судебного разбирательства, а о его исходе сказать особо нельзя. Однако, поскольку рипретиниб был безопасным и хорошо переносимым препаратом, FDA будет относиться к нему более снисходительно, чем в противном случае.
Для того, чтобы рипретиниб стал глобальным блокбастером на 2 миллиарда долларов, по прогнозам некоторых аналитиков, он должен преуспеть во второй строке, на которую приходится около 1,5 миллиарда долларов из этой оценки.
Нижняя линия
DCPH явно опередила BPMC в GIST. Однако победа на 4-й строчке не сделает его препаратом-блокбастером - как показывают даже данные о доходах за первый год. Таким образом, данные INTRIGUE, вышедшие позже в этом году, стали основным катализатором роста котировок акций. Также обратите внимание, что есть серьезные основания как за, так и против успеха судебного разбирательства. Так что это ситуация с высоким уровнем риска и вознаграждения, при этом риск несколько снижается за счет конвейера DCPH. Таким образом, падение цены акций открывает возможности для покупки.
Комментариев нет:
Отправить комментарий